ТОП 10 лучших статей российской прессы за
Авг. 10, 2023

Видимым образом старение человека начинает проявляться в возрасте примерно 40 лет, хотя уже в 20 лет может меняться мозговая активность, а спустя еще десяток лет – и мышечная. На молекулярном и клеточном уровне у пожилых людей наблюдаются нарушения работы митохондрий («клеточных электростанций»), укорачиваются хромосомные колпачки-­теломеры, изменяется распределение эпигенетических (не меняющих саму структуру нуклеиновой кислоты) меток в ДНК. Все это приводит к каскаду метаболических нарушений и старению клеток, развитию воспаления и несостоятельности органов, что провоцирует рак, сахарный диабет и деменцию.

Но все же почему люди стареют, почему не живут полноценной жизнью лет по триста? И можно ли ­каким-то образом повлиять на процессы старения? К сожалению, исчерпывающих ответов на все эти вопросы пока нет.

Старение: известное, неясное и непонятное

Длительность жизни различных организмов сильно варьирует. Как известно, некоторые деревья живут тысячи лет, а некоторые насекомые – считанные часы. И здесь появляется вопрос: можно ли считать жизнь человека долгой?

В литературе любят приводить цифры относительно максимальной продолжительности жизни животных. Вот некоторые примеры достоверных данных: домовая мышь – 4 года, собака – от 29 до 34 лет, слон – 69–86 лет, осетр – 152 года. Среди позвоночных в лидерах галапагосская черепаха – 177 лет, гренландская полярная акула – 270–510 лет, гренландский кит – 210 лет.

Заметим, что в наличии долгожителей среди домашних собак и кошек, так же как и среди черепах и слонов в зоопарках, сомневаться не приходится: даты их рождения и смерти задокументированы. А вот по поводу акул и прочих рекордсменов в дикой природе, которые живут без присмотра и паспорта, следует проявлять осторожность. В природных условиях животные погибают от болезней, хищников, нехватки еды – до биологической старости они могут дожить лишь в искусственных условиях. Поэтому приведенные выше цифры – лишь оценки, полученные с помощью разных методов (например, возраст китов датировали по найденным в их телах гарпунам, а акул – по радиоуглеродному анализу белков хрусталика глаза).

Еще любят писать об африканских грызунах голых землекопах, которые живут десятилетиями и якобы даже не болеют. Явление супердолгожительства таких животных называют пренебрежимым старением.

Здесь стоит пояснить, что представляет собой старение с точки зрения статистики. Если взять много любых объектов, в принципе имеющих конечный срок существования (людей, радиоактивных атомов, лампочек накаливания), и наблюдать за ними долгое время, то можно определить то, что называют «интенсивностью отказов».

И здесь важный нюанс. Атомы и лампочки не стареют. Для любого радиоактивного атома вероятность распасться в любое время одна и та же, и включенная лампочка может перегореть с одинаковой вероятностью в любое время. Если взять очень много атомов или лампочек, то их число будет убывать по очень простому экспоненциальному закону: через ­какое-то время, называемое периодом полураспада (или временем полужизни, если речь идет не об атомах), их останется половина, через два периода полураспада – четверть, через три – одна восьмая…

Не то что с живыми существами. Еще в XIX в. статистики Б. Гомпертц и У. Мейкхам, работавшие на британские страховые компании, на основе большого демографического материала показали, что вероятность смерти человека с возрастом также увеличивается экспоненциально.

Так что, если мы возьмем много одновременно родившихся людей, их число будет убывать со временем по «экспоненте в степени экспоненты»: медленно в начале и очень быстро в конце. Закон Гомпертца – Мейкхама очень хорошо работает в возрастном интервале 30–80 лет, и на него до сих пор опираются страховые компании при расчетах взносов и выплат. А пренебрежимое старение – это именно тот случай, когда живые существа ведут себя как лампочки.

Если разбираться подробнее, то в формуле Гомпертца – Мейкхама есть два члена: «независимый от возраста» и «зависимый». С тех пор, как человечество начало вести более-­менее надежную демографическую статистику, практически все увеличение продолжительности жизни шло за счет независимого от возраста компонента смертности – основной вклад внесли улучшение санитарно-­гигиенической ситуации и лучшая обеспеченность продуктами питания. А вот зависимый от возраста компонент никак не поменялся, с самим старением пока ничего сделать не удалось.

Почему закон Гомпертца – Мейкхама не работает после 80 лет? Кстати сказать, на самом деле никто точно не знает, отказывает он или нет. Проблема в том, что даже для человека – вида, для которого имеется огромный объем демографических данных, – до самого последнего времени известных долгожителей было слишком мало, чтобы надежно экстраполировать число доживших ­какой-то математической функцией. Есть подозрения, что начиная с 1950‑х гг. вероятность смерти для очень старых людей стала уменьшаться, но статистики до сих пор спорят, действительно ли это так. В любом случае очевидно, что для надежного анализа кривых выживания нужно иметь очень много данных.

Но если таких данных не всегда достаточно даже для человека, то что говорить о том же голом землекопе? Эти грызуны действительно живут долго, и зоологи, занимающиеся ими профессионально, легко отличат пожилую особь от молодой: «старики» менее активны, их кожа гораздо светлее, тоньше и менее эластична; у них наблюдаются типичные для млекопитающих возрастные изменения, такие как атрофия мышц, остеоартрит, катаракта, фиброз почек… Иными словами, ­старение-то однозначно есть, вопрос лишь в том, зависит ли его скорость от возраста животного. И вот тут имеющихся данных не хватает для уверенного ответа – разные ученые делают различные выводы. И такой неопределенностью грешат почти все существа, которым приписывают пренебрежимое старение.

Однако в природе есть и практически бессмертные создания, у которых во взрослом состоянии все ткани тела постоянно обновляются за счет большого количества стволовых клеток. Это низшие беспозвоночные животные – морские актинии, пресноводные гидры. Потенциально бессмертной считается медуза Turritopsis dohrnii, которая может в любой момент своей жизни под действием самых разных факторов «омолодиться», превратившись из свободноплавающей половозрелой особи в прикрепленного ко дну гидроидного полипа – более раннюю стадию своего жизненного цикла.

Как стареют люди?

Продолжительность жизни людей – вопрос особый. Люди умеют защищаться, у них есть медицина, потому они и живут долго по сравнению с животными сходных размеров. Но у них много старческих болезней – люди просто до них доживают. Ведь вряд ли неандертальцы, жившие в среднем не более 30 лет, страдали от болезни Альцгеймера.

Оценки, основанные на разных моделях старения, дают сходную цифру: средняя продолжительность жизни человека – примерно 85 лет. И в развитых странах мира она приближается к этой цифре. В этом случае 40 % людей должны дожить до 90 лет, около 5 % – до 100 лет, а единицы – еще дольше.

Существует много легенд о людях, которые якобы жили сотни лет. Однако информация о проживших более 120 лет не подтверждена надежными документами. Титул старейшего человека за всю историю до сих пор принадлежал француженке Жанне Кальман, которой на момент смерти в 1997 г. якобы исполнилось 122 года и 164 дня, но эти данные теперь подвергают сомнению.

Один из очевидных факторов, определяющих долгожительство, – наследственность. Исследования показали, что шансы ребенка стать долгожителем тем выше, чем больше у него родственников-­долгожителей (родителей, братьев, сестер). Если родители человека прожили больше 80 лет, то для него вероятность попасть в категорию долгожителей будет в 1,7–1,8 раз выше, чем для потомка недолгоживущих. Но вклад генетики в долгожительство не так уж и велик – около 7 %, остальное определяют другие факторы. Специального гена, ответственного за долгожительство, не обнаружено. Очевидно, оно определяется большим набором генов, способствующих борьбе с болезнями и обеспечивающих хорошее состояние тканей и органов индивидуума.

Наблюдаемое сейчас замедление роста продолжительности жизни напоминает ситуацию в современном спорте. Ведь последние полвека в легкой атлетике рекорды почти не растут, что неудивительно: человек просто не может бежать со скоростью 100 км/час или прыгнуть на 10 м в высоту. То же самое и с продолжительностью жизни.

Растущие возможности медицины и улучшение условий жизни привели к тому, что в последние годы выросло число людей, достигающих возраста 90 и 100 лет. Однако преодолевших рубеж 120 лет нет вообще. И это при том, что в разных странах условия жизни людей очень различаются, как и смертность в соответствующих возрастных группах: к примеру, в Индии она намного выше, чем в Швеции. Ведь, казалось бы, чем благополучнее страна, тем выше должна быть и максимальная продолжительность жизни. Но нет: в разных странах она практически одинакова. Выглядит это так, как будто у продолжительности жизни есть некий предел. Все доступные простые способы продления жизни человек уже использовал, и положение не изменится, если только не будет изобретено ­что-то принципиально новое.

Зачем стареть и зачем жить долго?

Принципиальный вопрос: в чем биологический смысл смерти?

Биологи утверждают, что с точки зрения эволюции бессмертие вредно. Произведя потомство, родители становятся помехой, конкурируя с детьми за природные ресурсы. Да и эволюция зайдет в тупик, если все будут жить вечно. Однако вряд ли процессы старения организма являются эволюционно приобретенными адаптивными приспособлениями. Естественный отбор работает на генах, которые нужны молодым, когда они взрослеют и размножаются. Тех, кто прожил дольше и уже не передают свои гены потомству, эволюция игнорирует.

Обычно продолжительность жизни вида связана с его плодовитостью: чем интенсивнее животные размножаются, тем меньше живут. Это можно объяснить: маленькие беззащитные мыши в присутствии хищников и других угроз в любом случае долго не протянут, и чтобы выживать, им необходимо успеть произвести как можно больше потомков за минимальное время. Их гены должны обеспечить интенсивную короткую жизнь, эволюция работает именно над этим. Вредные мутации, которые оказывают негативное воздействие после окончания репродуктивного периода, могут накапливаться в их геноме, потому что они ускользают от действия отбора.

Таким образом, повышение смертности от внешних условий приводит к эволюционному сокращению продолжительности жизни. И наоборот: те виды, которые не испытывают сильного давления среды (большого размера или живущие в защищенной среде), живут дольше. У них закрепляются мутации, способствующие долгожительству. Китам, слонам и голым землекопам требуются, к примеру, эффективные системы репарации (ремонта) ДНК, защищающие генетические программы от повреждений внешними факторами, и у них они сформировались. Короткоживущим мышам можно обойтись и менее эффективной репарацией, ведь за короткую жизнь гены серьезно пострадать не успеют.

Но есть, однако, способ доказать эволюции свою необходимость даже после завершения репродуктивного возраста – если вы принадлежите к социальному виду. Необычно долгую жизнь людей по сравнению с другими приматами объясняет гипотеза о «полезных бабушках». В отличие от других животных, детеныши людей долгое время совершенно беспомощны, им необходимы защита и уход. Для их успешного выживания нужны долгоживущие родители и прародители, поэтому семейные гены, позволяющие взрослым жить дольше, закрепятся и у их детей. Так что именно зависимость от родителей и дедушек с бабушками, похоже, способствовала закреплению мутаций, обеспечивающих человеку относительно долгую жизнь. Если бы не бабушки, мы жили бы в среднем 35–40 лет, как наши обезьяньи «родственники».

Молекулы старения

Относительно самой природы процесса старения у ученых нет единого мнения. Изучая процессы, которые происходят на уровне клеток и органов, ученые предложили несколько сотен теорий, объясняющих старение. Это свидетельствует прежде всего о многофакторности процесса и о том, что настоящего понимания его природы на сегодня нет.

Некоторые верят, что старение – не случайный, а запрограммированный процесс. Исходя из этого, они считают, что программу старения можно «взломать», как и любую другую, и таким образом старение «вылечить». Эту теорию очень любят биохакеры и продавцы «волшебных» препаратов, обещающие бессмертие уже сегодня, но не ученые. Самый простой и весомый аргумент против нее – тот факт, что примеры отказов такой программы неизвестны. Ведь рано или поздно она должна была бы, в результате мутаций, отказать у ­кого-то из людей, но появления бессмертных мы не наблюдаем.

Вторая теория, более правдоподобная, предполагает, что старение вызывается накоплением повреждений биомолекул и клеточных структур в результате воздействия множества повреждающих факторов. Так, в 1956 г. американский биохимик Д. Харман предложил теорию старения, согласно которой все эти беды происходят из-за свободных радикалов – реакционноспособных молекул, образующихся в организме под влиянием действия кислорода, радиоактивного излучения и как продукты естественного метаболизма.

Свободные радикалы, а также различные химические вещества, попадающие в наш организм с продуктами питания или как загрязнители, могут вызывать повреждения ДНК и белков, изменять функционирование ферментных систем и свой­ства клеточных мембран, приводить к различным сбоям биохимических процессов. В результате выводятся из строя генетические программы, нарушаются энергетические процессы, функционирование иммунной и других жизненно важных систем организма. Все это способствует развитию патологических процессов, которые ускоряют приближение смерти.

Для самой важной молекулы в клетке – ДНК – имеются уже упомянутые системы репарации, от надежности и точности которых зависит способность организма противостоять постоянно возникающим повреждениям генома. Ослабление этих систем ведет к развитию онкологических заболеваний, а в некоторых случаях и к прогерии – ускоренному старению всего организма. Например, люди, страдающие синдромом Вернера (наследственным отсутствием одного из ферментов репарации), начинают стареть с 15–20 лет, а в возрасте 40 лет выглядят как восьмидесятилетние старики.

Так что старение, похоже, действительно связано с накоплением повреждений в организме. Но все ли они одинаково вредны?

Одно время популярной стала теория «катастрофы ошибок», согласно которой накопление повреждений может привести к отказу любой из систем организма. В самом деле, в почтенном возрасте одни люди умирают от проблем с сердечно-­сосудистой системой, другие становятся жертвой рака, ­кто-то поддается нейродегенеративным заболеваниям. Но есть ли на молекулярном или клеточном уровне мишени, особенно чувствительные к старению?

В конце прошлого века многим казалось, что на эту роль подходят теломеры, особые участки на конце хромосом, которые утрачиваются после определенного числа клеточных делений. Этот лимит, названный пределом Хейфлика в честь его первооткрывателя, составляет 40–60 делений для большинства человеческих клеток. С каждым клеточным делением теломеры укорачиваются, и только в половых, зародышевых и стволовых (недифференцированных) клетках они достраиваются специальным ферментом теломеразой, что позволяет этим клеткам непрерывно делиться, формируя ткани и органы. Окончательно дифференцированные клетки, такие как нейроны, могут жить десятки лет, но они не делятся и не производят теломеразу.

С возрастом из-за накапливающихся повреждений теломеры становятся короче даже в «неспециализированных» стволовых клетках, из-за чего обновление клеток в разных органах постепенно прекращается, что особенно критично для иммунной системы. У пожилых людей наблюдается обратная связь между длиной теломер и риском смерти от разных заболеваний.

Не так давно ученые обратили внимание на другую группу потенциальных виновников старения на клеточном уровне – ретротранспозоны. Эти мобильные генетические элементы, составляющие более трети человеческого генома, считаются «генетическими паразитами». Они не играют никакой известной роли, однако могут служить матрицей для синтеза РНК, с которой затем считывается фермент, синтезирующий новую ДНК-копию ретротранспозона и встраивающий ее в произвольное место в клеточной ДНК.

Неудивительно, что при нерегулируемой активности ретротранспозонов клетка быстро «идет вразнос», поэтому в молодых клетках за ними установлен строгий контроль: эти участки генома подвергаются метилированию и конденсации в плотные ДНК-белковые агрегаты (гетерохроматин), в которых синтез РНК невозможен.

Со временем из-за повреждений ДНК этот контроль ослабевает, уровень метилирования и конденсации снижается, и транспозоны начинают «прыгать» по всему геному, мешая его нормальной работе. Результат тот же, что и с теломерами: старение стволовых клеток и прекращение обновления критически важных тканей и органов. Интересно, что у человека и голого землекопа, по сравнению с мышами и многими короткоживущими млекопитающими, активных транспозонов очень мало.

Возможно, однако, что человек стареет вовсе не из-за повреждений ДНК. Еще один фактор, который может играть в этом большую роль, – это накопление повреждений межклеточного матрикса, среды, в которой находятся клетки. Матрикс состоит из биополимеров разной природы (белков, гиалуроновой кислоты и т. п.) и не только выполняет структурные функции, но и влияет на дифференцировку клеток.

Время жизни белков (эластина, коллагена) в составе матрикса измеряется годами и даже десятилетиями, так что со временем в них накапливаются повреждения, в частности сшивки между белковыми цепями. Это приводит к увеличению жесткости матрикса, что вызывает проблемы с сосудами и сердцем, способствует росту опухолей. Старение матрикса сказывается и на находящихся в нем клетках: если поместить молодые клетки в старый внеклеточный матрикс, они приобретут характеристики стареющих.

Кстати, у голых землекопов матрикс менее жесткий за счет повышенного содержания в нем высокомолекулярной гиалуроновой кислоты. Возможно, именно в этом один из секретов их долголетия?

«Молодая» кровь

До начала XXI в. ­какого-либо значимого прогресса в изучении практического долголетия не происходило. Биологи публиковали статьи о занятных фактах долгожительства моллюсков, деревьев и китов. Медики изучали старческие болезни, вырабатывали рекомендации для ухода за стариками в хосписах и писали обоснования для увеличения пенсионного возраста. А жулики потихоньку торговали средствами для укрепления сил организма, приворотными зельями и продлевающими жизнь эликсирами на основе разных кореньев, для крепости добавляя в них виагру и гормональные препараты.

Тихая жизнь исследователей долголетия была нарушена в 2005 г. публикацией сотрудников американского Стэнфордского университета Ирины и Майкла Конбой, которая пробуждает в памяти истории о вампирах и средневековых аристократках, принимающих ванны из крови молоденьких девушек.

Ученые решили проверить, действительно ли «молодая» кровь обладает особыми свой­ствами. В эксперименте они применили известный среди физиологов метод парабиоза – искусственного соединения животных через кровеносную систему, для чего «сшили» между собой кровеносные системы лабораторных мышей, старых и молодых. По сообщениям авторов, у старых животных, соединенных с молодыми, улучшилось размножение сателлитных клеток мышц (аналогов стволовых клеток) и клеток печени – эти органы как бы омолаживались.

Воодушевившись, экспериментаторы приступили к поиску в крови омолаживающих молекулярных факторов. Множество ученых в других научных центрах, возбужденные этой публикацией, начали ставить аналогичные эксперименты, а самые предприимчивые организовали стартапы, сразу же продемонстрировавшие замечательные предварительные результаты.

Разочарование наступило, когда более корректно поставленные опыты показали, что в отношении целого организма все не так радужно: на продолжительности жизни старых мышей процедура не сказывалась, не менялись уровень гормонов и характеристики иммунной системы, по которым можно судить о возрасте. Молодые же мыши, получавшие кровь от старых, дряхлели и жили недолго – они явно страдали от ­чего-то, находившегося в старческой крови.

Критики обратили внимание на то, что сам по себе такой эксперимент в принципе не является простым обменом кровью. Во-первых, за счет общего кровотока здоровые органы молодой мыши – печень и почки – очищали весь поток крови от вредных веществ в качестве живого «аппарата» для гемодиализа. Во-вторых, объединенные кровотоком организмы обслуживались более мощной иммунной системой молодого животного. Наконец, кровь молодой мыши обеспечивала организм старой «хорошими» стволовыми клетками.

В целом омоложения не получилось, но стало ясно, что в крови старых животных содержится нечто вредное, а в крови молодых – нечто полезное, чего у старых не хватает. Детальные исследования состояния организма старых мышей после процедуры парабиоза показали, что в молодой крови действительно присутствуют ­какие-то факторы, которые стимулируют стволовые клетки в крови старых животных.

Ученые, ввязавшиеся в эти исследования, да еще и создавшие компании, поняли, что чудес не случилось, но есть надежда найти новые варианты терапевтических препаратов, если идентифицировать полезные и вредные вещества крови. Нужно только понять, чем отличается состав крови молодых и старых, и это будет пусть и не победа над старостью, но открытие реального пути продления здорового периода жизни человека.

Примером может служить компания Alkahest, основанная нейробиологом из Стэнфорда Т. Уисс-­Кореем, которая работает над созданием средств для лечения болезней Альцгеймера, Паркинсона и послеоперационных нарушений работы мозга на основе фракций белков плазмы крови молодых доноров. Правда, убедительных данных о действенности такой плазмы против возрастных заболеваний пока нет.

Биотехнологи в поисках средств омоложения

Кандидатов на роль белков, избыток или недостаток которых негативно сказывается на состоянии организма, а коррекция концентрации может оказывать терапевтическое воздействие на стареющий организм, сегодня хватает.

Один из них – это белок TGF-β, количество которого в крови увеличивается при старении. Сообщалось, что нормализация уровня этого фактора в организме с помощью фармакологических препаратов способствует регенерации мышечной ткани и нервных волокон, оказывая благотворное действие на состояние старых животных.

Еще два белка, в больших концентрациях присутствующих в крови молодых, – THBS4 и SPARCL1 – благоприятно действуют на клетки мозга и могут тормозить процесс потери синапсов (контактов между нейронами или нейроном и эффекторной клеткой), характерный для ранних стадий нейродегенерации.

Компания Elevian в настоящее время исследует в качестве потенциального регенерирующего препарата белок GDF11, который также присутствует в повышенных количествах в «молодой» крови. По данным компании, он стимулирует рост сосудов в головном мозге, подавляет воспалительные процессы, улучшает регенерацию клеток мозга, сердца и мышц и может быть полезен для лечения таких возрастзависимых патологий, как инсульт и сахарный диабет.

В крови старых животных было зафиксировано падение концентраций белка остеопонтина, который стимулирует «пожилые» стволовые клетки, делая их «моложе» и активнее. На основе этого белка сейчас разрабатывается препарат для активации иммунной системы у пожилых людей.

А вот белок-­хемокин CCL11 (эотаксин) с возрастом в крови, напротив, накапливается. С этим белком связывают развитие воспалительных процессов и таких заболеваний, как макулодистрофия – возрастное поражение сетчатки глаза. Специалисты из Alkahest разработали ингибитор эотаксина, и компания уже сообщила о положительных результатах второй стадии его клинических испытаний. Препарат особенно привлекателен тем, что применяется перорально, в то время как современные лекарства для лечения макулодистрофии требуют внутриглазного введения.

Интересные данные были получены при исследовании влияния на состав крови и возрастные нарушения в организме физических нагрузок. Давно подмечено, что повышенная физическая активность благоприятно сказывается на здоровье мозга и регенерации мышц вне зависимости от возраста. Сейчас ученые проверили, может ли этот эффект быть связан с изменением содержания в крови ­каких-либо белков.

В эксперименте плазму взрослых лабораторных мышей, которые много бегали, ввели мало двигавшимся особям того же возраста. Поразительно, но у мышей-­реципиентов это привело к росту нейронов, улучшению памяти и обучаемости, а также к увеличению способности к регенерации мышечной ткани.

В крови самих «подвижных» мышей было отмечено повышенное содержание белка GPLD1, что характерно для молодых животных. Проверка показала, что выделенный чистый GPLD1 вызывает такие же эффекты, что и плазма мышей-«физкультурников».

GPLD1 – это фермент, синтезируемый в печени, который расщепляет гликолипид гликозилфосфатидилинозитол, находящийся на поверхности разных клеток крови и с которым, как с якорем, связывается много разных белков. В результате действия фермента поверхность клеток «очищается», что снижает интенсивность воспалительных процессов, которые лежат в основе развития нарушений функций того же мозга.

Из крови был выделен еще один белок, кластерин, обладающий аналогичным действием на организм. Он также присутствует в повышенных концентрациях у молодых и накапливается при физической нагрузке.

Эксперименты показали, что и у пожилых людей при повышенной физической активности концентрация GPLD1 в крови возрастает. Однако спорт пока не победил старость: хотя энергичные тренировки снижают интенсивность воспалительных процессов, которые происходят с возрастом в мышцах, старение в организме спортсменов не замедляется.

Недавние исследования привели ученых к мысли, что эффекты молодой крови могут вызываться не только присутствующими в ней белками, но и «переносчиками генетических программ» – экзосомами. Эти пузырьки-­везикулы секретируются клетками и циркулируют в организме, перенося от одних клеток к другим РНК, белки и другие молекулы и таким образом регулируя клеточные функции в разных тканях.

Накопились свидетельства, что экзосомы могут переносить молекулы матричной РНК, которые способны «перепрограммировать» работу захватывающих их клеток.

Так, известно, что с возрастом у скелетных мышц снижаются способности к регенерации, а в крови параллельно падает численность экзосом, содержащих мРНК, на основе которой синтезируется белок Klotho. Этот белок важен для работы митохондрий, вырабатывающих энергию для регенерации стволовых клеток, которые производят новые клетки мышц. Снижение уровня Klotho с возрастом приводит к потере способности мышечной ткани залечивать повреждения, на месте которых образуются рубцы.

Оказалось, что если старым мышам ввести сыворотку крови молодых, содержащую экзосомы с мРНК, кодирующей Klotho, то повреждения мышечной ткани у них восстанавливаются лучше. Если же экзосомы не будут иметь в своем составе такую мРНК, процессы регенерации мышц не запустятся. Эти результаты подсказывают путь к созданию средств для лечения труднозаживающих, глубоких ран. А возможно, и не только их, ведь снижение уровня Klotho связано также с ухудшением здоровья мозга.

«Ножом и вилкой роем мы могилу себе»

Каждый знает, что неограниченный доступ к холодильнику чреват набором веса. Даже когда люди не голодны, они не прочь ­что-нибудь съесть, зачастую даже не осознавая этого. К­то-то ест лишнее из-за стресса, ­кто-то – «просто так», от скуки или по привычке.

Лабораторные мыши в этом отношении похожи на людей. Обычно корм им дают без ограничений, чтобы не заботиться о кормлении по часам и граммам. И грызуны переедают: еще в первой половине прошлого века было установлено, что порцию им можно урезать на 10–40 % без всякого вреда для здоровья. Тогда же обнаружилось, что если мышам давать меньше корма (конечно, не доводя до дефицита питательных веществ и витаминов), то они живут дольше. Срок увеличения продолжительности жизни зависит от многих факторов, большой разброс наблюдается даже среди генетически идентичных животных, но в среднем составляет 30–50 % (!).

Казалось бы, вот он, рецепт долголетия: есть меньше! Увы, мыши – это не люди, живут они мало, стареют быстро, и нет уверенности, что человек получит в награду дополнительные полжизни, промучившись все это время на голодной диете. Пока самый близкий к человеку вид, для которого есть хоть ­какие-то данные относительно такого «лечебного голодания», – это макаки-­резусы, которые живут в среднем 25 лет. В долговременном эксперименте было показано, что ограничение потребления пищи у этих приматов снижает риск смертности в любом возрасте примерно вдвое, что в пересчете на добавленные годы жизни составляет 6–7 лет. Неплохо, но до мышей далеко.

Для человека подобный эксперимент невозможен, и не только по этическим причинам: он займет никак не меньше сотни лет. Вот если бы в опытах на животных установить сам механизм лечебного голодания, да на этой основе сделать таблетку…

В начале 1990‑х гг. американская исследовательница С. Кеньон вела поиск генов, увеличивающих срок жизни крохотных червей-­нематод Caenorhabditis elegans – излюбленного объекта биологии развития, на котором были открыты многие молекулярные механизмы дифференцировки клеток. В норме эти животные живут около 3 недель, поэтому изучать долгожительство на них не в пример удобнее, чем на мышах.

Но, как это часто бывает в науке, все пошло не по плану. Из практических соображений Кеньон собиралась проводить эксперимент на червях с мутацией в гене daf‑2, которых можно долго содержать в виде мелких личинок – это не мешает видеть под микроскопом долгоживущих взрослых особей. Но задуманный эксперимент даже не пришлось начинать: к удивлению ученого, черви daf‑2 жили вдвое дольше обычных без всякого вмешательства!

В течение нескольких лет Кеньон и ее коллеги из других лабораторий идентифицировали несколько генов, регулирующих срок жизни C. elegans. Все они оказались связаны с сигнальным путем, реагирующим на присутствие в окружающей среде углеводов, аминокислот, холестерина, кислорода и других веществ, необходимых для роста клетки и производства энергии. Создается впечатление, что в богатой среде клетки интенсивно делятся, и организм инвестирует ресурсы в производство потомства. А в бедной – переходит в «режим энергосбережения», направляя все имеющиеся небольшие ресурсы на поддержание себя самого, в надежде, что условия в будущем улучшатся.

У человека все эти процессы регулируются известными гормонами – инсулином и инсулиноподобным фактором роста (IGF‑1), а у нематод ген daf‑2 кодирует клеточный рецептор все того же IGF‑1. Но не все так просто: напрямую влиять на этот путь нельзя без огромного риска для здоровья. И вопрос «таблетки долголетия» оставался открытым, пока опять на помощь не пришел счастливый случай.

В 1975 г. микробиолог С. Сегал из небольшой канадской фармацевтической фирмы Ayerst Research Laboratories выделил из образца почвы с о. Пасхи штамм бактерий стрептомицетов, продуцирующий новый антибиотик, который был назван рапамицином по названию острова на местном языке (Рапануи). Сначала рапамицин попытались использовать как противогрибковое средство, но этому помешала его высокая токсичность для иммунной системы. Но зато с конца 1990‑х гг. под новым названием сиролимус он получил признание как эффективный иммуносупрессор для предотвращения отторжения пересаженных органов.

Попав в клетку, рапамицин связывается с небольшим белком FKBP, и этот комплекс подавляет активность белка mTOR – ключевого регулятора энергетического баланса клетки. Для деления клетки и синтеза всех ее новых компонентов требуется много энергии, поэтому если mTOR неактивен, то клетка «разрешения» на деление не получает и продолжает жить и расти в надежде поделиться ­когда-­нибудь позже. Уже видны аналогии с червями Кеньон?

Путь mTOR – это своего рода надзиратель за путем IGF‑1, и его ингибирование на молекулярном уровне оказывает такое же действие, как и голодание: организм включает режим самоподдержания и экономии энергии. Мыши с неограниченным доступом к еде, регулярно получающие рапамицин, также живут на 30–50 % дольше, а биохимический статус их клеток показывает более высокую способность к регенерации.

Похожим образом действует и препарат метформин, обычно применяемый для лечения диабета 2‑го типа: он заметно увеличивает продолжительность жизни мышей и тормозит развитие у них опухолей. Пожилые пациенты-­диабетики, принимающие метформин, демонстрируют лучшую выживаемость по сравнению с пациентами на других препаратах. Конечно, в этом случае речь идет скорее о защите от преждевременной смерти в результате заболевания, а не о замедлении старения.

А теперь совет: не спешите глотать рапамицин – помните о его токсичности. К тому же разработки следующих поколений ингибиторов mTOR активно продолжаются. Понимание же, что старение, возможно, контролируется на генетическом уровне, поставило следующий вопрос: можно ли для долголетия отредактировать геном?

Редактируем геном?

Инструментов воздействия на геном сейчас много. Борцы со старением воодушевились возможностями генетических технологий, которые позволяют, пусть пока и не очень эффективно и избирательно, доставлять в геном человеческих клеток определенные гены или регулировать работу уже имеющихся.

Ведь как было бы здорово, если бы получилось внедрить в организм ­какой-­нибудь «ген долголетия», кодирующий нужный белок, или «выключить» ген, ускоряющий старение. Для долгой и здоровой старости можно было бы исправлять на генном уровне болезни пожилого возраста: многие попытки генной терапии, к примеру, направлены на то, чтобы «подправить» метаболизм липидов для снижения риска развития атеросклероза.

В сравнении с другими подходами к продлению жизни генную терапию достаточно провести только один раз. С другой стороны, она необратима – ошибка здесь в прямом смысле ценою в жизнь, поэтому генная терапия на уровне эмбрионов для человека пока запрещена во всем мире, а изменить гены у взрослого организма – задача гораздо более сложная.

Разумеется, и тут ученые сначала тренируются на мышах: для тех же путей IGF‑1 и mTOR получены около 20 линий с разными изменениями в разных генах, однако наилучший результат удлинения жизни пока равен 30 %, тогда как в некоторых других случаях животные, напротив, болеют и рано умирают.

Внимание генных терапевтов, естественно, привлекли теломеры. Американская компания BioViva разработала векторы-­переносчики на основе цитомегаловируса для внесения в различные клетки взрослого (пока что мышиного) организма генетических конструкций, способствующих удлинению теломер. При введении в клетки гена, кодирующего фермент теломеразу, у животных значительно улучшалась толерантность к глюкозе, физическая активность, они не лысели и не теряли массу тела в старости, а средняя продолжительность жизни увеличивалась на 40 %.

Специалистам компании удалось доставить в клетки мышей гены, кодирующие и другие белки: уже упоминавшегося Klotho, что помогло удлинить жизнь животных на 20–30 % в зависимости от пола (самцам повезло больше), а также фоллистатина. Как известно, фоллистатин ингибирует белок миостатин, который препятствует росту мышц и способствует дегенерации мускулатуры в старости, что снижает качество жизни и увеличивает риск смертности. И мыши с повышенным производством фоллистатина жили на треть дольше.

Возглавляющая компанию Э. Пэрриш в апреле 2016 г. наделала много шума, объявив о проведенном над собой эксперименте. Женщине были введены генно-­инженерные препараты фоллистатина и теломеразы, для чего ей пришлось съездить в Колумбию, поскольку FDA не дало разрешения на такую операцию в США. Итоги пока не впечатляют: судя по изображениям Пэрриш «до и после», омоложение достигнуто косметикой и фотошопом, а заявленное компанией увеличение длины теломер в ее лейкоцитах находится в пределах стандартной экспериментальной ошибки.

Так что пока все разговоры об этих «генетических фармпрепаратах» для человека не подтверждены реальными результатами, а сама компания подвергается критике за явное введение публики в заблуждение.

Большие надежды в генной терапии старения сейчас возлагают на еще один ген – BPIFB4. Интерес этот связан с тем, что один из его вариантов гораздо чаще встречается у долгожителей, чем в среднем в человеческой популяции.

Этот генный вариант кодирует белок, у которого аминокислота изолейцин в позиции 229 заменена на валин. Механизм действия этой замены непонятен, но оказалось, что введение с помощью вирусных векторов этого гена стареющим мышам с гипертонией и сердечными заболеваниями останавливает ухудшение функций миокарда и смягчает воспалительные реакции. Сейчас BPIFB4 рассматривается как реальный кандидат генно-­инженерного лекарства для лечения атеросклероза, нейродегенеративных и сердечно-­сосудистых заболеваний.

Волшебные факторы профессора Яманаки

Но обязательно ли для омоложения на клеточном уровне доставлять в организм новые гены, да и вообще вносить ­какие-либо изменения в сам геном? Ведь уже почти 20 лет существуют технологии репрограммирования «взрослых» клеток в стволовые, которые открыли широкие возможности для развития иных терапевтических подходов. Может быть, имеет смысл просто взять клетки человека, превратить их в стволовые и использовать для регенерации изношенных органов и тканей?

Все началось в 2006 г., когда японский профессор С. Яманака обнаружил, что с помощью четырех белков, регулирующих экспрессию генов, – Oct4, c-­Myc, Sox2 и Klf4 – можно превратить обычные клетки в так называемые плюрипотентные стволовые клетки. Их замечательные свой­ства состоят в том, что они могут делиться бесконечно и дифференцироваться в различные виды специализированных клеток, восстанавливая поврежденные ткани. Это открывает путь лечения заболеваний, в основе которых лежит клеточное старение: нейродегенерации, потери слуха, дистрофии сетчатки, остеопороза, сердечно-­сосудистых заболеваний, недостаточности функций почек и легких и многих других.

На сегодня наиболее реальной выглядит процедура, когда обычные дифференцированные клетки, взятые у пожилого человека, перепрограммируют в стволовые и выращивают из них «молодой» орган или ткань, которые пересаживают обратно пациенту. Но есть проблема: оказавшись в окружении старческих клеток, такие клетки сами быстро стареют. Напрямую же вводить человеку плюрипотентные стволовые клетки опасно: из-за высокой способности к делению они могут спровоцировать развитие опухолей.

Однако оказалось, что этой угрозы можно избежать, если применять модифицированный «коктейль Яманаки» без белка c-­Myc, что позволяет вернуть специализированные клетки в плюрипотентное состояние лишь частично, без потери своей идентичности. С помощью такого неполного репрограммирования можно воздействовать на определенные органы без глобальной опасности для организма.

В опытах на животных с помощью такого коктейля удалось на 40 % продлить жизнь короткоживущим мышам, больным прогерией. С помощью частичного репрограммирования также удалось восстановить у мышей поврежденный оптический нерв. Кстати сказать, офтальмология – это одна из самых перспективных областей для медицинских геномных и клеточных технологий, потому что терапию здесь можно проводить локально, не затрагивая весь организм.

Ученые, работающие в области применения стволовых клеток, обычно позиционируют это как новый подход в терапии заболеваний, а не как метод возвращения молодости. Пожалуй, наиболее известная компания, работающая в этой области, – калифорнийская Altos Labs, созданная Ю. Б. Мильнером, бывшим советским физиком и предпринимателем, а ныне американским бизнесменом, и Д. Безосом, одним из самых богатых людей в мире.

Фирма разрабатывает технологии, основанные на час­тичном перепрограммировании клеток для лечения «возрастных» заболеваний и продления здоровой жизни людей. В ней ведутся как фундаментальные, так и прикладные исследования, а в ее проектах участвуют самые выдающиеся ученые, лауреаты Нобелевской премии: сам Яманака, Д. Даудна – первооткрывательница технологии генетического редактирования CRISPR/Cas9, а также Ф. Арнольд – специалист в области белковой инженерии, разработавшая принцип эволюции ферментов in vitro.

Altos Labs планирует с помощью новых методов остановить развитие ряда возрастзависимых заболеваний, что, возможно, позволит на полвека удлинить человеческую жизнь...